Wissenschaftler haben zwei neue genetische Behandlungsmethoden entwickelt, mit denen sich die altersbedingte Verschlechterung der kognitiven Funktionen bei Tiermodellen umkehren lässt.
Forscher der Virginia Tech University (USA) haben fortschrittliche Werkzeuge der Genbearbeitung eingesetzt, um alternden Tiergehirnen die Gedächtnisfähigkeit zurückzugeben. Das Team veränderte bestimmte molekulare Signalwege und reaktivierte schlafende Gene in älteren Mäusen, was zu einer deutlichen Verbesserung ihres Gedächtnisses führte. Diese Entdeckung legt nahe, dass der altersbedingte Rückgang der kognitiven Funktionen reversibel ist, und eröffnet einen neuen Ansatz für die Entwicklung von Behandlungsmethoden, mit denen dies erreicht werden kann.
„Diese Arbeit zeigt, dass Gedächtnisstörungen mit bestimmten molekularen Veränderungen zusammenhängen, die untersucht und behandelt werden können. Wenn wir verstehen, was dies auf molekularer Ebene verursacht, können wir beginnen zu verstehen, was bei Demenz nicht stimmt, und dieses Wissen schließlich für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze nutzen“, sagt Timothy Jarom, Professor an der School of Animal Sciences und der School of Neuroscience der Virginia Tech und Leiter der Studie. „Gedächtnisverlust betrifft mehr als ein Drittel der über 70-Jährigen und ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Alzheimer“, so der Forscher.
Molekulare Wege im Gehirn
Das Team hat zwei sich ergänzende Studien zu diesem Thema veröffentlicht. Die erste, die in der Zeitschrift Neuroscience veröffentlicht wurde, befasste sich mit einem zellulären Prozess namens K63-Polyubiquitinierung, einem Markierungssystem, das Proteine innerhalb der Gehirnzellen steuert und ihnen vorgibt, wie sie sich verhalten sollen. Wenn das System richtig funktioniert, hilft es den Neuronen, effektiv zu kommunizieren und Erinnerungen zu bilden. Das Problem besteht darin, dass der Alterungsprozess diesen Mechanismus je nach Bereich des Gehirns auf unterschiedliche Weise stört.
Im Hippocampus, dem Bereich, der für die Bildung und Wiederherstellung von Erinnerungen zuständig ist, steigt der Grad der K63-Polyubiquitinierung mit zunehmendem Alter an, während im Mandelkern, der für das emotionale Gedächtnis entscheidend ist, das Gegenteil der Fall ist.
Die Forscher verwendeten ein Gen-Editierungssystem namens CRISPR-dCas13, um die Werte zu senken und zu beobachten, welche Auswirkungen eine künstliche Erhöhung der K63-Polyubiquitinierung hat. Wie erwartet verbesserte sich das Gedächtnis der älteren Mäuse deutlich. Anschließend wandten sie dieselbe Technik an, um die Polyubiquitinierungsaktivität in der Amygdala zu verringern, und stellten fest, dass sich auch hier das Gedächtnis verbesserte.
Die Ergebnisse zeigen, dass das alternde Gehirn ungleichmäßig reagiert und dass Eingriffe an jeden einzelnen Bereich angepasst werden müssen. „Zusammengenommen enthüllen diese Ergebnisse wichtige Funktionen der K63-Polyubiquitinierung im Alterungsprozess des Gehirns“, erklärt Jarom. „In beiden Bereichen trug die Korrektur dieses einen molekularen Prozesses zur Verbesserung des Gedächtnisses bei.“
Wecken eines stillgelegten Gens
In einer zweiten Studie, die im Brain Research Bulletin veröffentlicht wurde, versuchten die Forscher, IGF2 zu reaktivieren, ein Wachstumsfaktor-Gen, das dafür bekannt ist, die Gedächtnisbildung zu unterstützen. Mit zunehmendem Alter des Gehirns nimmt die Aktivität von IGF2 ab, da das Gen im Hippocampus durch einen natürlichen Prozess namens DNA-Methylierung chemisch stillgelegt wird, bei dem chemische Markierungen an die DNA angehängt werden und das Gen deaktiviert wird.
„IGF2 ist eines der wenigen Gene in unserer DNA, das geprägt ist, was bedeutet, dass es nur aus der elterlichen Kopie exprimiert wird“, bemerkt Jarom. „Wenn diese einzige Kopie mit zunehmendem Alter deaktiviert wird, verliert man ihre Vorteile.“ Das Team verwendete das CRISPR-dCas9-Genom-Editierungssystem, um diese chemischen Markierungen zu entfernen und IGF2 erfolgreich zu reaktivieren. Ältere Mäuse zeigten nach der Reaktivierung des Gens eine deutliche Verbesserung ihres Gedächtnisses.
Die Forscher fanden heraus, dass der Zeitpunkt der Intervention entscheidend für das Ergebnis ist. „Im Grunde genommen haben wir das Gen wieder aktiviert“, sagt Jarom. „Als wir das taten, zeigten die älteren Tiere viel bessere Ergebnisse. Mittelalte Tiere, die noch keine Gedächtnisprobleme hatten, waren nicht betroffen, was uns zeigt, dass der Zeitpunkt entscheidend ist. Man muss eingreifen, wenn die Dinge anfangen, schlecht zu laufen.“
Es fehlen Tests am Menschen
Die Ergebnisse der Forscher zeigen, dass Gedächtnisverlust im Alter nicht auf eine einzige Ursache zurückzuführen ist. Vielmehr hängt er mit mehreren molekularen Systemen zusammen, die sich im Laufe der Zeit verändern. „Wir neigen dazu, jeweils nur ein Molekül zu untersuchen, aber in Wirklichkeit passieren viele Dinge gleichzeitig“, erklärt Jarom. „Wenn wir verstehen wollen, warum sich das Gedächtnis mit zunehmendem Alter verschlechtert oder warum wir an Alzheimer erkranken, müssen wir das Gesamtbild betrachten.“
Obwohl die Ergebnisse sehr vielversprechend sind, räumen die Forscher ein, dass es sich derzeit um vorklinische Studien handelt, die an Tiermodellen durchgeführt wurden. Es müssen noch gründliche klinische Studien am Menschen durchgeführt werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Ansätze beim Menschen zu bestimmen, bevor diese Gentherapien in Apotheken kommerziell erhältlich sein können. Möglicherweise werden sie nie auf den Markt kommen. Aber laut den Forschern markiert diese Arbeit einen grundlegenden Wandel in unserem Verständnis und der potenziellen Behandlung des altersbedingten Rückgangs der kognitiven Funktionen.
Durch die Identifizierung spezifischer molekularer Ziele, die korrigiert werden können, liefern diese Studien einen Fahrplan für zukünftige Forschungen. „Bei allen Menschen kommt es mit zunehmendem Alter zu einer gewissen Verschlechterung des Gedächtnisses“, schließt Jarom. „Wenn diese jedoch abnormal wird, steigt das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Wir erfahren, dass einige dieser Veränderungen auf molekularer Ebene korrigiert werden können, was uns den Weg zu möglichen Behandlungsmethoden ebnet.“
